在当前新冠病毒(WHO的最新命名为“COVID-19”)肺炎疫情的情况下，任何可能对其有效果的药品无疑都会成为关注的热点。
瑞德西韦(Remdesivir)是吉利德(GILEADSCIENCES)针对埃博拉病毒研发的一款药物，已经在国外通过了Ⅰ期和Ⅱ期临床试验。由于该药物被视为治疗新冠肺 炎的潜在有效药物，为应对当前新冠病毒疫情，国家药品监督管理局在2月2日批准了三期临床试验。
根据2020年2月4日的报道，中国科学院武汉病毒研究所于2020年1月21日提交了关于抗2019新型冠状病毒的用途的中国发明专利申请。由于该专利尚未公开，因此只能从目前能够获得的信息来推测该专利的内容和授权前景。
2020年2月11日晚，博瑞医药公告称，该公司近日成功仿制开发了瑞德西韦原料药合成工艺技术和制剂技术，公司已经批量生产出瑞德西韦原料药，瑞德西韦制剂批量化生产正在进行中。
一、吉利德关于瑞德西韦的专利布局
瑞德西韦虽然尚未正式上市，但是从专利布局来看，无疑是吉利德寄予厚望的产品。吉利德对于冠状病毒/瑞德西韦的专利布局，最近已有很多讨论和总结，这里不再赘述，例如可以参见国家知识产权局2月发布的“抗击新型冠状病毒肺炎专利信息研报(摘要)”等。以下仅从几个方面进行一些简单归纳和讨论。
1. 保护对象
整体上而言，吉利德对于冠状病毒/瑞德西韦的保护是沿着化合物、(新)用途、晶型、制剂的方向进行保护。在此基础上，所寻求的保护对象还兼顾制备方法及重要中间体、试剂盒(检测方法)等相关产品，以求最大可能覆盖可能实施的市场产品。当然，从专利保护的数目和类型也可以明显看出，化合物专利显然还是保护的重头。
此外，还需要指出的是，在针对不同对象的不同申请中，也会彼此交叉覆盖某些重要的候选化合物，或者通过在后的申请弥补在先申请中存在的保护力度不足的问题。这样的方式对于企业的研发实力、整体规划和保护策略无疑要求更高。
2.申请时间
由于化合物本身的专利是最先申请的基础专利，而且通常是在仅有细胞甚至分子水平试验的基础上就会进行申请，因此虽然尽早申请能在授权上占有时间上的优势，但是也会使得专利权会更早到期。在化合物申请后，在3-5年或更短的时间内，一般都会提交后续的申请，以覆盖更多的产品。值得一提的是，当首次化合物申请提交5-7年后，提交的后续申请的密度会明显提高。这一方面是申请策略的延续，另一方面也是因为在后续的研发和试验中进一步发现可开发价值，从而调整或完善专利保护布局的原因。
3.国家分布
以目前已经在中国获得专利权的CN103052631B为例，其申请在美国提交优先权申请，再以该PCT申请或转为正式申请的方式在各个国家寻求保护。这也符合药物领域专利保护的通常的做法。该申请在EPO网站上可以查询到40多件公开，涉及的国家和地区包括美国、中国、欧洲、日本、韩国、加拿大、澳大利亚、新西兰、欧亚联邦等传统药物专利会进入的国家和地区，还包括非洲地区知识产权组织、智利、哥伦比亚、哥斯达黎加、秘鲁等相对进入较少的国家。可见，至少对于化合物而言，吉利德的专利申请试图在全世界主要的国家加以保护。
再来看明确涉及用于冠状病毒的用途(方法)的专利申请。以CN108348526A为例，这同样是在美国提交优先权申请，再以PCT申请或转为正式申请的方式在各个国家寻求保护。但该申请进入的国家就明显减少，仅覆盖了药物专利申请通常覆盖的国家和地区，例如美国、中国、欧洲、日本、韩国、加拿大、澳大利亚、欧亚联邦等。其他方法、晶型、制剂等方面的后续申请同样如此。也可以看出，专利的保护力度主要还是集中在化合物本身上，后续的申请一方面可能是出于考虑药物适应症，治疗效果和治疗人群等多种因素，导致保护策略进一步收缩和集中。
4.中国申请
对于中国，吉利德主要是以PCT申请的方式进入中国的方式寻求保护。
以针对瑞德西韦和针对相关病毒的适应症的保护为例，最早的化合物专利CN103052631B及其分案CN105343098B已经获得授权(申请日为2011年7月22日)，其中保护了通式化合物和针对副粘病毒的制药用途。4年后提交的CN107073005A(申请日2015年10月29日)中则针对丝状病毒，同时也要求保护部分具体化合物。同日提交的CN107074902A则要求保护制备方法和关键中间体。需要指出的是，这些具体化合物和方法可能由于吉利德的在先申请(如CN103052631B)的公开而存在创造性方面的问题，从而会可能使得最终授权范围比较小。
申请日为2016年9月16日的CN108348526A (还参见下文)则要求保护针对沙粒病毒和冠状病毒的方法(用途)，并且还具体公开了瑞德西韦。2年后提交的申请CN110636884A (申请日2018年4月27日)则要求保护晶型。PCT/US2018/041482(涉及制剂)进入中国的最终时限尚未届满，该申请大概率会进入中国。另外还有些国际申请如PCT/US2017/028243(涉及黄病毒的治疗并具体公开了瑞德西韦)、PCT/US2018/022166 (涉及猫冠状病毒的治疗并涵盖了瑞德西韦)未进入中国，有可能是这些申请的市场开发潜力或研发结果并不令人满意。
二、武汉病毒所的专利申请分析
病毒所的专利申请涉及的是瑞德西韦用于治疗新冠肺炎的新用途，那么首先需要了解一下瑞德西韦在中国的专利申请和授权的情况。
对于化合物专利，吉利德科学公司在中国拥有已授权的CN103052631B，而对于用途，则有尚在审查中的CN108348526A。
CN103052631B的最早优先权日为2010年7月22日，申请日为2011年7月22日。虽然该专利涉及的是治疗副粘病毒感染的用途，但是在授权的权利要求18-22中保护了具体的化合物，其中涵盖了化合物瑞德西韦。
另外还有一件尚在审查中的申请CN110636884A，其申请号为201880028988.9，最早优先权日为2017年5月1日，申请日为2018年4月27日，目前处于 “等待实审提案”的状态。换言之，该申请尚未获得授权。该申请涉及瑞德西韦的晶型。
CN108348526A的申请号为201680066796.8，申请日为2016年9月16日，最早优先权日为2015年9月16日，目前处于“等待实审提案”的状态。换言之，该申请尚未获得授权。从公开的权项来看，独立权利要求39涉及用于治疗冠状病毒科感染的方法，包括施用式I的化合物(可以在实审过程中修改成符合中国审查要求的制药用途形式)，并且在权利要求61和62中明确限定了瑞德西韦的具体结构，而且后续的其他权利要求中也进一步限定了冠状病毒的各种特征以及与其他治疗剂的联用。在该申请的实施例中也提供了化合物32(即瑞德西韦)针对各种冠状病毒的活性数据。虽然其中并不具体涉及目前的具体新冠病毒COVID-19，但是可以看出该申请已经对瑞德西韦用于治疗冠状病毒的用途进行了较为完整的公开和布局。
如果没有其他变故的话，例如第三人提起的无效程序或者专利期限延长的政策变化，化合物专利CN103052631B的专利权会在2031年届满。同样，用途专利申请CN108348526A如果获得授权的话，其专利权会在2036年届满，晶型申请CN 110636884A如果获得授权的话，其专利权会在2038年届满。这还不包括尚未进入中国国家阶段的国际申请或尚未公开的其他申请。
由于吉利德已有的申请显然不会公开最新的具体新冠肺炎病毒，因此病毒所申请的用于治疗新冠状病毒的申请为相对于吉利德用途申请的选择发明，新颖性上通过的可能性比较大。
但是武汉病毒所的专利申请还需要面对创造性和公开充分等审查。对于创造性而言，武汉病毒所的申请会面临吉利德在先申请的挑战。CN108348526A中公开了化合物32(即瑞德西韦)的体外实验数据。对MER-CoV和SARS-CoV的EC50值分别为0.074μM和0.069μM (见表4，HAE)。
目前由于武汉病毒所的专利申请尚未公开，对其具体申请内容和数据不得而知，但是依据病毒所以“Remdesivirand chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV)in vitro”(瑞德西韦和磷酸氯喹能在体外有效抑制新型冠状病毒(2019-nCoV))为题发表在CellResearch (细胞研究)上的文章(https://www.nature.com/articles/s41422-020-0282-0.pdf，公开时间为2020年2月4日)来看，其研究发现，在VeroE6细胞上，瑞德西韦(Remdesivir,GS-5734)对2019-nCoV的EC50为0.77 μM，选择指数SI大于129；磷酸氯喹(Chloroquine)的EC50为1.13 μM，SI大于88 (图1)，说明上述两种药物在细胞水平上能有效抑制2019-nCoV的感染，但其在人体上的作用还有待临床验证。
如果该数据和武汉所申请所记载的数据一致，虽然两者目前的实验模型和数据尚不能直接比对，在审查过程中病毒所有可能需要进一步补强实验数据或者对比试验数据来证明其非显而易见性。
需要指出的是，病毒所1月21日提交的专利申请为首次申请，可以在12个月内提交在后的中国专利申请或PCT国际申请，要求首次申请的优先权。这一点在病毒所的发布信息中也得到了确认。在后申请中可以补充入进一步的试验数据，以提高授权前景，例如证实用于治疗新冠肺炎病毒方面的预料不到的效果的数据。
有一点需要注意的是，审查指南中也指出(第三章第4.2.4节)，一件中国在后申请中记载了技术方案A和实施例A1、A2，技术方案A和实施例A1已经记载在中国首次申请中，则在后申请中技术方案A和实施例A1可以享有本国优先权，实施例A2则不能享有本国优先权。
除了利用优先权制度，还可以考虑的是在审查过程中提交对比实验数据以证明创造性。对于审查过程中补充数据的审查问题，最高院的判例(例如，行政判决书(2014)行提字第8号)和审查指南中均有相关规定。在2017修改版的《专利审查指南》第二部分第十章第3.5节规定，判断说明书是否充分公开，以原说明书和权利要求书记载的内容为准。对于申请日之后补交的实验数据，审查员应当予以审查。补交实验数据所证明的技术效果应当是所属技术领域的技术人员能够从专利申请公开的内容中得到的。
另外，2020年1月15日，中国和美国签署了《中华人民共和国政府和美利坚合众国政府经济贸易协议》。依据“协议”第1.10条内容如下：
中国应允许药品专利申请人在专利审查程序、专利复审程序和司法程序中，依靠补充数据来满足可专利性的相关要求，包括对公开充分和创造性的要求。
由于适用法律的实践不同，中美之间对于补充数据审查问题的讨论也由来已久，在此文中不再赘述。可期待的是，由于中美协定的签订，有可能进一步促进对补充数据的审查和接受。
总之，瑞德西韦用于治疗新冠肺炎的研究现在无疑是研究的热点，不管是研发动向还是试验数据，很可能都会被第一时间公开或者分析。这样的情况无疑会给病毒所的专利布局和授权带来了相当的不确定性。
三、博瑞公司的仿制行为是否会有侵权风险
2020年2月11日晚，博瑞医药公告称，该公司近日成功仿制开发了瑞德西韦原料药合成工艺技术和制剂技术，已经批量生产出瑞德西韦原料药，瑞德西韦制剂批量化生产正在进行中。
由目前的信息看，博瑞公司并未有专利申请和布局，显然，其面临的是涉嫌侵犯吉利德化合物专利的专利权。
在本文的第二部分，我们已经讨论了瑞德西韦在中国的专利布局情况。吉利德在中国已经获得瑞德西韦化合物专利保护，授权公开号为CN103052631B，此 外吉利德也申请了瑞德西韦在抗冠状病毒上的用途专利，这件专利申请还在审查中，公开号为CN108348526A。
根据中国专利法第十一条的规定：
发明和实用新型专利权被授予后，除本法另有规定的以外，任何单位或者个人未经专利权人许可，都不得实施其专利，即不得为生产经营目的制造、使用、许诺销售、销售、进口其专利产品，或者使用其专利方法以及使用、许诺销售、销售、进口依照该专利方法直接获得的产品。外观设计专利权被授予后，任何单位或者个人未经专利权人许可，都不得实施其专利，即不得为生产经营目的制造、许诺销售、销售、进口其外观设计专利产品。
中国专利法第六十九条则规定，有下列情形之一的，不视为侵犯专利权：
(一)专利产品或者依照专利方法直接获得的产品，由专利权人或者经其许可的单位、个人售出后，使用、许诺销售、销售、进口该产品的；(二)在专利申请日前已经制造相同产品、使用相同方法或者已经作好制造、使用的必要准备，并且仅在原有范围内继续制造、使用的；(三)临时通过中国领陆、领水、领空的外国运输工具，依照其所属国同中国签订的协议或者共同参加的国际条约，或者依照互惠原则，为运输工具自身需要而在其装置和设备中使用有关专利的；(四)专为科学研究和实验而使用有关专利的；(五)为提供行政审批所需要的信息，制造、使用、进口专利药品或者专利医疗器械的，以及专门为其制造、进口专利药品或者专利医疗器械的。
根据中国专利法的规定，专利侵权需满足为了生产经营的目的的前提条件。博瑞公司已经实施了制造行为，那么其是以生产经营为目的吗？2月13日，博瑞医药表态，公司将对瑞德西韦的仿制研发视为自身所承担的社会责任，若该产品能够获批上市，疫情期间主要通过捐赠等方式供应给相关病人。并且也承认，如果要上市，需得到吉利德公司的许可。
如果在疫情期间的现阶段生产全部是为了满足疫情应急之用，并且全部捐赠，那么理论上博瑞并未有生产经营之目的。当然，随消息的公布给博瑞的股价以及其他市场价值如广告效应是否满足以生产经营为目的还需进一步商榷。
此外，瑞博的仿制行为是否属于中国专利法第六十九条有关于不侵犯专利权的例外规定呢？
我们先来看不视为侵权行为的第五款，“Bolar例外”：
第五款：为提供行政审批所需要的信息，制造、使用、进口专利药品或者专利医疗器械的，以及专门为其制造、进口专利药品或者专利医疗器械的。
该条款的适用需满足三个要件，一是其适用的对象限于需经行政审批的专利药品或医疗器械；二是调整的行为限于制造、使用、进口等三种；三是要求是出于“为行政审批提供信息”的目的。但是对于瑞德西韦来说，其现在仍在三期临床阶段，尚不构成专利药品。况且，瑞德西韦的化合物专利申请时间是在2011年，专利期届满要到2031年。
《专利法》第六十九条第(五)项并未就在专利权保护期限的何种阶段才允许采取条文中所述行为作出明确的规定，而在我国现行的《药品管理法》和《药品管理法实施条例》中，同样没有作出相关的规定。在2007版《药品注册管理办法》第十九条中规定：
“对他人已获得中国专利权的药品，申请人可以在该药品专利期届满前2年内提出注册申请。国家食品药品监督管理局按照本办法予以审查，符合规定的，在专利期满后核发药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》。”
如若当药品上市申请人就他人已获得中国专利权的药品提出上市申请之时，距该药品专利期限届满还有10年之久的时间，那么这种以“上市申请”之名行“以制造销售为目的生产专利药品”之实的行为，将会给药品专利权人造成巨大的经济利益损失。因此，从目前情况看博瑞的制造行为难以适用此条款。更何况吉利德可能还拥有不止一项专利权来对瑞德西韦形成全面和更长时间的保护。
那么再看“不视为侵权行为”的第四款，专为科学研究和实验而使用有关专利。就药物的研发阶段来说，分为在实验室的研发阶段，和后续的小试中试等生产制造阶段。如果是尚处于实验室的研发阶段，那么适用此款尚可讨论，但是如果已经是“批量生产”阶段，则明显不能适用此款规定了。
结语
目前，瑞德西韦的三期临床尚在进行之中，待临床疗效明晰之时，相信各方之应对策略也会清晰，例如是进行专利许可，还是起诉专利侵权或者反诉专利无效等，均会根据疫情发展和疗效确证来逐步确定。
在此你方唱罢我登场的专利大战中，作为原研药厂的吉利德公司无疑占据优势，其专利布局无论是从申请类型、申请时间已经地域覆盖上较为完善。对于后起的仿制药厂或者科研机构，武汉病毒所具有专利申请意识，是应该得到肯定的。这种原研药企业和仿制药企业之间的攻防战，事实上在世界范围内也是很普遍的。武汉病毒所后续所需的是依据实际情况，完善其专利申请内容，获得较为稳定的专利权，这样才有可能与吉利德公司有谈判筹码，讨论专利许可或者交叉许可等合作可能性。
而对于近日的仿制药厂如博瑞公司和海南海药股份有限公司的声明，从法律风险的角度来看是涉嫌侵犯吉利德的专利权的。疫情当前，企业将社会责任和人道关怀放置第一位是好事，但是在法律规定的限度内行使权利，方为大智大勇和利国利民。
