四环制药有限公司和齐鲁制药有限公司之间有关桂哌齐特专利的系列诉争一波三折，引起了知产圈和制药圈的广泛关注和热烈讨论。一时间众说纷纭、争议四起，称四环公司巧妙利用专利制度延长产品保护期而有意效仿者有之，认为内蒙古高院对涉及药品标准必要专利的判决未充分考虑FRAND（公平、合理、无歧视）原则而不妥当者有之。笔者在此文中不欲对这些问题多做讨论，而是基于诉争专利之一、名称为“桂哌齐特氮氧化物、其制备方法和用途”的第200910176994.1号发明专利（以下称为994专利）将笔者对药物杂质、特别是杂质化合物的可专利性的一些思考分享一下。
杂质在药学中是指药物中存在的无治疗作用或者影响药物的稳定性和疗效、甚至对人体健康有害的物质。在药物的研究、生产、贮存和临床应用等方面必须保持药物的纯度、降低药物的杂质，这样才能保证药物的有效性和安全性。因此，从这个意义上而言，对药物杂质研究中产生的发明给予专利保护对于促进药企开发更为安全和有效的药物有其正面积极的作用，药企将药物杂质专利作为基础药物化合物专利之外的次级专利与制剂、晶型、制备方法等次级专利一起构筑专利组合也是无可厚非的，甚至是值得提倡的。
那么争议从何而来呢？笔者注意到除了专利侵权案件中标准必要专利的FRAND原则之外，关于药物杂质是否应该授予专利以及授权标准也是行业内人士讨论和争议的热点。
从中国、美国和欧洲等主要国家和地区的专利实践来看，有关药物杂质专利的权利要求主要形式是药物化合物或者组合物，其中限定特定杂质的含量低于某一百分比或者基本上不含该特定杂质。例如，桂哌齐特系列专利中的201110006357.7号专利（以下称为357专利），其权利要求1如下：
一种安全性高的药物组合物，所述药物组合物含有桂哌齐特或其药学上可接受的盐和含量不高于0.5％的式III所示结构化合物，（式III略）所述桂哌齐特或其药学上可接受的盐与式III化合物之间的重量比不低于500∶1。
又例如，美国比较典型的药物杂质案件Sunovion vs Dr. Reddy中涉及的专利US6,444,673的权利要求1和2如下：
6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the form of its dextrorotatory isomer and essentially free of its levorotatory isomer
A pharmaceutical composition comprising an effective amount of the dextrorotatory isomer, essentially free of the levorotatory isomer of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)-carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier
如果在说明书中充分描述并且测试了所述杂质及其含量带来的副作用，并且这种杂质和/或其副作用相对于现有技术的教导是非显而易见的，则这类权利要求满足授权标准，应该授予专利权。
另一种类型的药物杂质权利要求是类似994专利的权利要求1，其直接要求保护杂质化合物：
一种桂哌齐特氮氧化物，具有式(I)所示结构。（式I略）
从上述权利要求的形式看，其是典型的具体化合物权利要求。化合物专利只要满足可专利性的标准，应该可以授予专利权。但是仔细看994专利的说明书，却撰写的不寻常。
在994专利说明书中，涉及桂哌齐特氮氧化物与桂哌齐特药物之间的关联的内容仅是背景技术部分提及“桂哌齐特不稳定，在光照下很容易发生氧化“，以及在发明内容部分提及“本发明的桂哌齐特氮氧化物，可用作标准品或对照品”。说明书中完全没有指出桂哌齐特氮氧化物是桂哌齐特药物的杂质，相反却在描述“惊人的发现，本发明的桂哌齐特氮氧化物具有较好的杀虫活性”，实施例也仅涉及杀虫测试。
笔者不是994专利的撰写者，无法清楚地知道当时为什么如此撰写说明书，只能在此略做猜测，以便可以讨论这类杂质化合物权利要求的可专利性标准。
其一可能是撰写者认为，杂质化合物客观存在于已上市药物中，发现并鉴定杂质化合物仅是科学发现，不属于可授权的主题（专利法第25条），或者不满足新颖性的要求（专利法第22条第2款），所以通篇说明书不提杂质，仅以杀虫剂来描述化合物。
笔者认为，杂质化合物作为人工合成药物制备过程或者贮存过程中生成的化合物，显然不能归为科学发现类别中。杂质化合物权利要求要求保护一种人工合成的化合物，属于常见的可授权产品权利要求类型。关于新颖性，现有技术中如果没有公开或提到该化合物（名称、结构式，理化参数等，关于“提到”的定义参见审查指南第二部分第10章第5.1节），则该化合物具备新颖性。杂质化合物客观存在于已上市药物中这一事实，并不能破坏其新颖性，因为在申请日之前其客观存在（包括其名称、结构、理化参数等）并没有被发现，本领域技术人员无法认知到其存在。至于隐含公开，也是要依据本领域技术人员在申请日之前的认知来确定。
其二可能是撰写者认为，杂质化合物本身作为杂质不属于对现有技术（药物）的改进，不是专利法意义上的发明创造（专利法第2条），或者杂质化合物本身虽然能够制造或使用，但是作为杂质不能产生积极效果，不满足实用性要求（专利法第22条第4款），所以需要描述杀虫活性来满足这两种可专利性标准。
笔者认为，杂质化合物作为有害的杂质被发现，这本身就是对药物的改进，所以符合专利法第2条的规定。而且，杂质发明的积极效果在于其在药物中的含量可以被控制和降低，从而提高药物安全性，因此保护杂质化合物本身也符合实用性要求。笔者认为无需测试不相干或者莫须有的杀虫活性来证明杂质化合物的实用性。
其三可能是撰写者认为需要用杀虫活性来说明杂质化合物的创造性（专利法第22条第3款），因为现有技术中基本上不会存在人用药物化合物杀虫活性的教导，很容易被授权。
笔者更是不能认同这一做法。诚然，审查过程中不会找到记载该药物化合物或杂质化合物杀虫活性的对比文件，但是无疑这种杀虫实验属于画蛇添足。杂质研发过程中的数据，即杂质对药物的安全性和有效性的影响的数据，已经足够满足创造性要求，无需杀虫实验。如果杂质研发中的数据不理想，相信药企也不会寻求专利保护该杂质，即使获得专利保护，相信在药品报批过程中该杂质含量也不会被纳入国家标准，从而专利成为一张废纸。另外，做杀虫实验有两种可能，一种是确有杀虫活性；另一种是无杀虫活性，或者杀虫活性极低，这种数据无法使用。如果为了撰写目的使用不真实数据，更是不能允许的。
以上是笔者对于杂质化合物可专利性标准的一些分析，借此与各位同仁一起思考和探讨。笔者建议国家知识产权局可以出台规范这种杂质化合物专利的撰写和审查标准的案例，使得发明人不必为了获得专利而去进行无关的杀虫、除草实验。
关于进一步的问题，例如杂质专利的侵权判定、医药行业的标准必要专利等问题，也值得我们深入研究。
